Hatások, mellékhatások
A készítménynek ugyan lehetnek mellékhatásai, de előnyére írható, hogy adagolása során hiányoznak a kemoterápiára jellemző és a betegeket nagyon megviselő toxikus hatások (pl. vérszegénység, fertőzés, hajhullás, stb.). Hazánkban több mint 30 nagy onkológiai centrumban lehet ilyen kezelésben részesülni (Budapesten illetve a nagyobb megyei kórházak onkológiai osztályán).
A HER2 pozitív emlőrák célzott kezelése
Mi az a HER2?
A HER2 (human epidermális növekedési faktor receptor 2-es típusa) az összes emberi sejt felszínén megtalálható receptor. Az emlőben normális körülmények között fontos szerepük van a tejelvezető csatornák kifejlődésében azáltal, hogy a sejteknek üzeneteket küldve, növekedésre és szaporodásra késztetik őket. Ha valamilyen hiba folytán túl sok ilyen receptor alakul ki a sejtek felszínén (a normálisan előforduló tízezres nagyságrend helyett milliós számban), akkor emlődaganat kifejlődésének lehetünk szemtanúi.
Mit jelent a HER2-pozitív emlőrák? Mi a HER2-ellenes kezelés lényege?
Ma már tudható, hogy az emlőrák nem egységes kórkép, inkább egy gyűjtőfogalom, több, egymástól jól elkülöníthető ráktípus tartozik ide. Abban az esetben beszélünk HER2-pozitív emlőrákról, ha a HER2-receptorok nagyon nagy számban fordulnak elő az emlőrák sejtjeinek felszínén. Minden ötödik emlőrák ide tartozik. A megsokszorozott HER2-receptorok különböző módszerekkel kimutathatók, így a HER2-pozitív emlőrákos esetek kiválaszthatók. A HER2-receptorok kimutatásának jelentőségét az adja, hogy létezik HER2-ellenes célzott ellenanyag terápia. Ez a kezelés specifikusan képes gátolni a HER2 receptorok működését, ezáltal csökkentve a daganatos sejtek túlszaporodását. A kezelés további előnye, hogy mivel célzottan ellenanyagot juttatnak a szervezetbe, közvetett módon aktiválni tudják a beteg imunrendszerét a daganatsejtek ellen. Ez úgy történik, hogy a beadott ellenanyagok megkeresik a daganatsejtek felszínén lévő HER2-receptorokat, hozzájuk kötődve mintegy hidat képeznek az immunrendszer sejtjei és a daganatsejt között. A folyamat végeredménye, hogy a célzott ellenanyag terápia segítségével az immunrendszer mozgósított sejtjei elpusztítják a daganatos sejteket.
A célzott ellenanyag terápia bevezetése előtt a HER2-pozitív emlőrák nehezebben kezelhetőnek, rosszabb prognózisúnak, agresszívabb lefolyásúnak számított, ami azt jelentette, hogy ez az emlőrák típus gyakrabban és korábban adott távoli áttéteket. Mára a kezelés megfordította ennek a betegségnek a megítélését/lefolyását, mintegy megszelídítve" azt.
Kiknél alkalmazható a HER2-ellenes célzott ellenanyag kezelés?
Az emlőrákos betegek mintegy ötöde HER2-pozitív. A HER2-státusz meghatározása ma már hazánkban is a szokványos diagnosztika részévé vált, mert e nélkül nem lehet elkezdeni az emlőrákos betegek gyógyszeres kezelését. Ez azt jelenti, hogy HER2-pozitív emlőrákban teljesen más gyógyszereket szükséges adni, mint HER2-negatív emlőrákban. A rutin onkológiai gyakorlatban az emlőrák kórlefolyását/kezelését meghatározó tényezők jól ismertek; az emlőrákos beteg kezeléséről egy több szakorvosból álló csapat (ún. onkoteam) kötelessége e tényezők ismeretében meghozni a legjobb döntést. A HER2-státusz az egyik legfontosabb kérdés az adott beteg kezelési tervének meghatározásakor.
Hogyan és hol dől el, ki kap HER2-ellenes célzott ellenanyag kezelést?
A műtét során eltávolított mintából a kórház patológiai osztályán határozzák meg a HER2-státuszt. A speciális anyagokkal/eljárással kezelt, megfestett és mikroszkóp alatt látható kép alapján a patológus állapítja meg a HER2-státuszt. Előfordul olyan eset, hogy az egyszeri vizsgálat után a patológus megerősítést kér a HER2-státusz megítélésére, ezért a mintát tovább küldi újabb vizsgálatok elvégzése céljából. Mindez azért történik, hogy minden valódi HER2-pozitív emlőrákos beteg a részesülhessen az ellenanyag terápiában. Ezen megerősítő vizsgálatok a bizonytalan HER2-státuszúnak ítélt emlőrákos betegek további egyharmadában pozitív eredményt hozhatnak, ezáltal biztosítva számukra is a célzott kezelés lehetőségét.
Kinek, milyen formában és mennyi ideig adják a kezelést?
A HER2-ellenes célzott ellenanyag kezelésnek az emlőrák korai és előrehaladott szakaszában is van jelentősége.
Korai emlőráknak nevezzük azt az állapotot, amikor az emlőrák mellett legfeljebb azonos oldali nyirokcsomó áttéteket észlelnek, ezért a betegség még műthető stádiumban van. Az emlőrákok többsége, a korai szűrés eredményeképpen ide tartozik. A HER2-pozitív emlőrákos betegek esetében a műtét után kemoterápiás kezelés kezdődik esetleges sugárkezeléssel kiegészítve. A célzott ellenanyag kezelés a kemoterápiás kezelés után, vagy azzal egyidejűleg kerül alkalmazásra három hetenként, infúzió formájában. A kezelést a legjobb hatás elérése érdekében jelen tudás alapján egy évig vagy a betegség kiújulásáig kell folytatni.
Áttétes HER2-pozitív emlőrákról akkor beszélünk, ha az emlőrák a késői felismerés miatt már távoli szervekbe is áttéteket adott. Ebben az esetben a HER2-ellenes ellenanyag kezelés hetente kerül alkalmazásra, ugyancsak infúzió formájában, kemoterápiával együtt adva. A kezelés folytatása a betegség rosszabbodásáig történik, akár a kemoterápiás gyógyszer elhagyása után is. A célzott kezelés bizonyos esetekben jelentős mértékben meghosszabbította a betegek életét, nem ritka a többéves kezelés sem a betegség rosszabbodása nélkül, ami korábban szinte elképzelhetetlen volt.
Azon betegekben, aki soha sem kaptak még előzőleg betegségükre célzott HER2-ellenes ellenanyag kezelést, és már többszöri kemoterápiás kezelésben részesültek, lehetőség van ezen kezelési formát akár önmagában is alkalmazni.
Ma már lehetőség van arra, hogy az a HER2-pozitív emlőrákos beteg, aki egyben hormon receptor pozitív is, és a kemoterápiás kezelésre nem alkalmas vagy nem vállalja azt, célzott ellenanyag kezelést kapjon a hormon ellenes gyógyszerrel kombinálva.
Mellékhatások a HER2-ellenes ellenanyag kezelés során
A célzott HER2-ellenes ellenanyag kezelésnek lényegében egyfajta specifikus mellékhatása van, ami a szívműködés átmeneti működés zavarát okozhatja. Ez csupán a betegek néhány százalékát érinti, és az esetek többségében nincs maradandó károsodás. A betegek szív-ultrahangos nyomon követésével korán felismerhetők az esetleges mellékhatások.
A kezelés hatékonysága
A HER2-ellenes célzott ellenanyag kezelés (orvosi hatóanyagneve: trasztuzumab) lényegesen megváltoztatta a HER2-pozitív emlőrákról alkotott képet. Azelőtt a HER2-pozitív emlőrák volt a legrosszabb prognózisú betegség az emlőrák típusok között, mára viszont a helyzet megfordult: az ebben a típusú áttétes emlőrákban szenvedő betegek hosszú évekig (3-5 év) is élhetnek jó életminőségben, a korai emlőrákos betegeknél pedig mintegy felére csökkent a betegség kiújulása.
Hogyan juthat hozzá a beteg a kezeléshez?
A javallat alapján kétféleképpen biztosított a gyógyszerhez való hozzájutás.
A távoli áttétes HER2-pozitív emlőrákos betegek számára a nagy onkológiai centrumokban a kórház rendelése alapján biztosított a gyógyszer.
Korai HER2-pozitív emlőrákos betegek esetében jelenleg egyedi méltányossági kérelem útján tudja minden beteg, illetve a kezelőorvosa kérvényezni a gyógyszert az Országos Egészségügyi Pénztártól (OEP) a megfelelő formanyomtatványok kitöltésével, és a kórrajz leírásával. Az OEP Egyedi Méltányossági Főosztálya egy hónapon belül dönt a kérelemről és optimális esetben a beteg megkapja a gyógyszert.
Éveken belül gyomorrákban is alkalmazható lehet a kezelés
Jelen pillanatban késői fázisú klinikai vizsgálatok folynak gyomorrákban a HER2 ellenes célzott ellenanyaggal; várhatóan néhány év múlva ott is alkalmazható lesz a gyógyszer.
Mit jelent a HER2-pozitív emlőrák kifejezés?
Létezik egy olyan emlőrák típus, amelyben egy bizonyos növekedési faktor receptor (a HER2) a normálisnál gyakrabban fordul elő a daganatos sejtek felszínén. Ezek az úgynevezett HER2-pozitív emlőrákok, mely közé az emlőrákok negyede tartozik. A HER2-pozitív emlőrákok különösen gyorsan növekednek és igen korán már áttéteket adnak. Ezért fontos az emlőrákos betegek HER2-státuszának meghatározása. Örvendetes, hogy az utóbbi években ezen rosszabb prognózist mutató HER2-pozitív emlőrákos betegek számára hatalmas előrelépés történt.
Ma Magyarországon már minden onkológiai centrumban elérhető új azaz új biológiai terápiás kezelés, melynek hatása célzottan a HER2-pozitív daganatsejtekre irányul. Ez a specifikus biológiai terápia HER2 ellenes ellenanyagként a szervezet természetes immunrendszerének befolyásolásával célzott támadást tesz lehetővé a daganatsejtek ellen. A célzott terápia kímeletes a szervezettel szemben, a kemoterápiával ellentétben a szervezet egészét, és így az egészséges szöveteket nem éri káros hatás. Ezen kezelés alkalmazásával a régebben rosszabb prognózisúnak számított HER2-pozitív emlőrák mára "megszelídült".
HER2-negatív áttétes emlőrákok kezelése
Ha a daganat nem mutat HER2-pozitivitást, akkor is van lehetőség korszerű célzott biológiai terápiára. Ez a kezelés elsősorban a HER2-negatív áttétes emlőrákban szenvedő betegek számára jelent előrelépést, akiknél korábban nem volt mód célzott biológiai terápia alkalmazására. Ezen betegeknél a daganat érellátását gátló gyógyszeres kombináció tudja a jelenleg leghosszabb betegségmentes időszakot biztosítani. A kezelés lényege, hogy a vérellátás gátlásával megakadályozza a daganat tápanyag- és oxigénellátását, ami a daganat elsorvadásához és a továbbterjedés lassulásához vezet.
Az új terápiás lehetőség hátterében az áll, hogy szervezetünk minden sejtjének fejlődéséhez, szaporodásához tápanyagokra és oxigénre van szüksége, melyek az ereken keresztül jutnak el a szövetekbe. A daganat bizonyos mérete felett (ez általában 1-2 mm-es nagyságot jelent) a daganatsejteknek is szükségük van saját vérellátásra. Ennek érdekében a daganatsejtek speciális növekedési faktorokat bocsátanak ki, elindítva ezzel az érképződésnek (idegen szóval angiogenezisnek) nevezett folyamatot, melynek során a daganatos szövetben önálló érhálózat fejlődik ki. Az érellátás nemcsak a daganat táplálásában játszik szerepet, hanem egyúttal lehetőséget teremt a daganat számára a véráram útján távoli áttétek (metasztázisok) képzésére is. Ezek az erek ráadásul felépítésükben eltérnek az egészséges erektől, így nehézséget jelent rajtuk keresztül a kemoterápiás gyógyszereket eljuttatni a daganatokhoz. Az új terápia egy speciális ellenanyaggal (antitesttel) gátolja az érképződést szabályozó növekedési faktorokat, így lényegében elsorvasztja a daganatok túlburjánzó érhálózatát. Ennek következtében a daganat növekedése megáll, sőt a daganat visszafejlődhet. Ezzel párhuzamosan csökken a távoli metasztázisok kialakulásának esélye. További előnyös hatása a készítménynek, hogy a daganatban megmaradó erek szabályos szerkezetűvé válnak, ami lehetővé teszi a kemoterápiás szerek daganatba történő eljuttatását.
Jelenleg az érképződést gátló kezelés meghatározott kemoterápiával kombinációban alkalmazva a duplájára képes növelni a betegség progressziójáig eltelt időszakot, miközben jelentősen javítja a betegek életminőségét is. Az érképződést gátló terápia finanszírozása még nem megoldott. Az OEP egyelőre a HER2-negatív áttétes emlőrákos betegek esetében egyedi méltányossági elbírálás alapján finanszírozza a kezeléseket. Mivel áttétes betegekről van szó, ezért az időfaktor is döntő hatással van a páciensek túlélési esélyeire. Az érképződést gátló terápia végleges finanszírozása ezért kiemelkedő fontosságú a betegek életkilátásának javítása szempontjából.
A HER2 fokozott termelését saját maga idézi elő az emlőrákokban
Amerikai kutatók kezdik megfejteni annak a titkát, hogy a HER2 fehérjét túltermelő emlőtumorok miért olyan agresszív viselkedésűek. A UC Davis Cancer Center (Sacramento, California) kutatói kiderítették, hogy maga a HER2 az, ami ezért felelős. Szabályozó génjét legátolva fokozza saját expresszióját, és így a daganat növekedését.
A HER2 nevű fehérje (humán epidermális növekedési faktor receptor 2) egy növekedési faktor receptora, és az emlőrákok 25-30%-ában tapasztalható túltermelődése. A növekedési faktorok receptorai osztódási jelet közvetítenek a sejtmag felé, így a jelátviteli pálya aktiválódásával beindul a sejtek szaporodása. Ha ez a pálya kiesik a normális szabályozás alól és aktivitása kontrollálatlan módon növekszik, az eredmény daganat kialakulása lehet.
A HER2-pozitív daganatok agresszív viselkedésűek, a hagyományos kemoterápiás szereknek pedig alig van hatásuk az ilyen tumorokkal szemben. Nagy előrelépést jelentett a HER2-gátló ellenanyag bevezetése a terápiába, ami drámai javulást eredményezett a betegség kimenetelét illetően. Az ellenanyag azonban hatástalan, ha további mutációk a jelátviteli pályát a receptor alatti szinten állandóan aktív állapotban tartják, illetve amikor a receptor azon része változik meg vagy tűnik el, amihez az antitest kötődik.
Korábbi kutatások során kiderült, hogy a HER2 gén kifejeződését az LRIG1 gén terméke szabályozza: hatására mérséklődik a növekedési faktor expressziója. A DCC munkacsoportja azt találta, hogy a daganatos szövetben csökken a LRIG1 aktivitása, ezáltal fokozódik a HER2 termelése. Colleen Sweeney, a vizsgálatok egyik vezetője szerint egy új terápiás módszer lényege a szabályozó gén működésének visszaállítása lehetne, ami a HER2 expressziójának gátlásával akadályozná a kontrollálatlan sejtszaporodást.
A HER2 túltermelődésének alapja az, hogy a kódoló gén megsokszorozódik (amplifikáció) a DNS-állományban. A munkacsoport korábbi állatkísérleteiben azonban azt tapasztalta, hogy az amplifikáció nem elégséges feltétele a fehérje fokozott expressziójának. HER2-amplifikációt hordozó transzgénikus egerekben ugyanis csak a kialakuló tumorban tapasztalható a receptor növekedett mennyisége, a tumormentes szövetekben (noha a HER2 gén azokban is amplifikált) nem. Ekkor derült fény arra, hogy kell lennie valamilyen más szabályozó mechanizmusnak is.
A kutatók az LRIG1 gén expressziójának gátlását tapasztalták az egerek tumoraiban, ugyanakkor az ép szövetek sejtjeiben ez nem jelentkezett. A következő lépésben a munkacsoport emberi emlőrák-sejtvonalakon vizsgálta meg a jelenséget. RNS-interferencia (mikro-RNS-sel gátolható a hírvivő RNS funkciója) segítségével csökkentették a LRIG1 expresszióját, amivel a HER2 génjéről átíródó receptorfehérje intenzív termelését idézték elő. Ez felgyorsította a tumorsejtek szaporodását. A HER2 aktiválásával, fokozott expressziójának kiváltásával szintén blokkolni tudták a LRIG1 gén működését, jelezvén, hogy a HER2 negatív hatással van saját szabályozó génjére.
A kutatók szerint az LRIG1 gén kifejeződésének mértéke összefüggésben lehet a HER2 pozitív emlődaganatok prognózisával. Elképzelésük alapján magas expresszió mellett a betegség kimenetele kedvezőbb, mint abban az esetben, ha a gén működése gátolt. A kérdés eldöntéséhez még további kísérletekre lesz szükség. Ha azonban az elmélet bizonyosságot nyer, az LRIG1 expressziójának meghatározását érdemes lesz beépíteni az emlőrákok diagnosztikájába, ugyanis a megfelelő ismeretek birtokában hatékonyabb terápiás protokollokat lehet majd szervezni. Ebbe pedig beletartozhat a LRIG1 gén működésének visszaállítását célzó módszer is.
A HER2-pozitív és a HER2-negatív emlőrák kezelésének aktualitásai
Az alábbiakban Dr. Szentmártoni Gyöngyvér onkológus szakorvos összefoglalóját olvashatják a HER-2 pozitív és a HER-2 negatív emlőrákok jelenlegi legmodernebb kezelési lehetőségeiről.
Az egészségügy fejlődése világszerte robbanásszerű: nemcsak a vizsgálati eljárások, hanem a kezelések tekintetében is ez a jellemző, amelynek egyik következménye az átlagéletkor növekedése. Az idősek populációja növekszik, és ez a folyamat az évek elteltével csak fokozódni fog. Mivel a daganatok előfordulása az életkor előrehaladtával nő, várhatóan folyamatosan emelkedik majd a megbetegedések és halálozás aránya is. Történik ez annak ellenére, hogy szűrőprogramjaink és gyógyszereink egyre korszerűbbek és egyre szélesebb körben elérhetőek. Amit mindig megtehetünk magunkért, az az egészséges életmódra és étkezésre való áttérés, illetve a betegséges idejében történő felfedezése.
Harc az emlőrák ellen
Az emlőrák korai felfedezésében kulcsfontosságú az önvizsgálat és szűrőprogramokon való részvétel. A rendszeres emlő önvizsgálat nagyon fontos eleme a megelőzésnek, de csak akkor működik igazán jól, ha szakember tanítja be. Ebben a korai stádiumban remélhetjük azt, hogy a betegség nemcsak kezelhető, hanem akár gyógyítható is. Ma már tudjuk, hogy az emlődaganat mérete és a daganatos nyirokcsomók száma önmagában még jelent nem teljes diagnózist: egyre fontosabb és meghatározóbb a daganat biológiai viselkedése. Kisméretű daganat is lehet nagyon agresszíven terjedő, és az ellenkezője is előfordul, amikor meglepően nagy daganatok nem okoznak áttétet hosszú ideig.
A daganat méretén kívül a szövettani lelet is a daganatok várható viselkedésére utal: a szövettani leletben többek között a hormon- és a HER2-receptorok jelenlétét írja le az orvos. Ezek az apró fehérjék a sejtek felszínén helyezkednek el, és ha hozzájuk kapcsolódik valamely anyag - például a saját női hormon, vagy valamely egyéb más molekula - akkor korlátlan szaporodást indítanak el, aminek eredményeképpen nő és terjed a daganat. A hormonreceptorok már régóta ismertek: az itt ható egyik legrégebbi gyógyszerünk például már 40 éves, de jelentősége azóta sem csökkent.
Korszerű terápia
A HER2-receptorról is tudtunk már egy ideje, a nagy áttörést azonban az első HER2-receptor ellenes gyógyszer sikeres klinikai vizsgálata jelentette néhány évvel ezelőtt. Azóta már az is tisztázódott, hogy ez a készítmény nem csak az áttétes, hanem a korai emlőrákok esetében is sikerrel alkalmazható. A HER2-receptort gátló kezelés egyike a legelső és legsikeresebb célzott terápiáknak.
HER2-pozitivitás esetén a gyógyszer infúziós formában hetente vagy háromhetente adható, egy évig a korai emlődaganatok kemo- és sugárterápiája után. Áttétes daganat esetén kemoterápiával kombinálva hatékony kezelést tesz lehetővé, és mindaddig adható, amíg hatékony. Határt csak a kezelés szívre gyakorolt mellékhatása szabhat: ezt szívultrahang-vizsgálattal ellenőrzi a kezelőorvos. Ebből az is következik, hogy a súlyos szívbetegek nem kaphatnak ilyen kezelést (megjegyzendő, hogy náluk már a kemoterápia is ellenjavalt). A tapasztalat azonban az, hogy ellenőrzött körülmények között csak ritkán fordul elő, hogy valamely mellékhatás tünetei miatt kellene abbahagyni a kezelést. Ma Magyarországon az első HER2-receptor ellenes terápia mindenki számára időben hozzáférhető.
Kezelések HER2-negatív esetekben
Ahol a sejteken nem mutatható ki HER2-receptor túlsúly, ott HER2-negatív emlődaganatról beszélünk. Ezek a betegek csak kemo- és sugárterápiával kezelhetőek korai emlőrák esetén, amikor még nincs áttét. Ha hormonreceptor-érzékeny a daganat, akkor még egyéb szájon át szedhető, tablettás kezelés jöhet szóba.
HER2-negatív áttétes emlőrák esetén sokáig csak a kemoterápia volt az egyedüli lehetőség, mára azonban beigazolódott az az elképzelés, miszerint a daganat érképzését gátolva megakadályozható a növekedés és további áttétképződés is. Ez az új, szintén infúzióban adható, érképződést gátló gyógyszer jelenleg egyedi méltányossági kérelem útján férhető hozzá Magyarországon. Ez azt jelenti, hogy áttét esetén első kezelésként adható meghatározott kemoterápiával kombinálva, úgy, hogy a beteg kérelmezi, a szakorvos pedig javaslatot ad a terápiára, csatolva az ehhez szükséges előzményeket, leleteket.
Ez a folyamat némileg növeli azt az időt, míg a kezelés elkezdhető. Mégis érdemes várni, hiszen a készítmény duplájára képes növelni a betegség progressziójáig eltelt időszakot, miközben a HER2-negatív betegek életminőségét is jelentősen javítja. Más onkológiai kezelésekhez hasonlóan ebben az esetben is számos szempont mérlegelésével születik meg a terápiás döntés: fontos tudnunk, hogy minden beteg egyedi elbírálást igényel. Az érképződést gátló kezelés hatékonyságát korábban más daganatokban már igazolták, mostanra viszont bebizonyosodott, hogy emlőrákban is hatékony. Magasvérnyomás esetén használata óvatosságot igényel, hiszen előfordulhat például vérzékenység is. A műtétek után emiatt legalább négy hétnek el kell telnie, amíg elkezdhető a kezelés.
Fontos megjegyezni, hogy az érképzést gátló kezeléssel nem kell addig várni, amíg egyéb kezelések kudarcba fulladnának, sőt, minél korábban el kell kezdeni a jobb hatás elérése érdekében. A kezelés megkezdéséig eltelt időt mindenképpen rövidítené, ha megoldódna a készítmény végső finanszírozása, ugyanis az egyedi méltányossági kérelmek rendszerénél egyszerűbb finanszírozás által sokkal több, arra rászoruló HER2-negatív beteg részesülhetne a kiemelkedő hatékonyságú terápiában, illetve a kórházi ellátás is kiegyensúlyozottabbá válna ezáltal.
Hazánkban ezeket a szövettani vizsgálatokat az onkológiai centrumokhoz tartozó patológiai osztályokon végzik, ahol a műtét vagy biopszia során eltávolított anyagot elemzik.
